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早孕期产前筛查

来源:未知 发布时间:2019-01-02 08:27 点击数: 次 字体:

随着新技术的发展和对生育质量的要求,孕期检查中产前筛查部分占据了越来越多的比重,孕期检查的内容变成了倒金字塔型,产前筛查从传统的、单纯年龄指标,逐渐扩展到孕妇血清学筛查、血清学加超声指标筛查、无创产前检测 (non-invasive prenatal testing,NIPT)、孕妇甲状腺功能筛查等,超声筛查从中孕期系统筛查发展到早孕期超声筛查。
 

产前筛查整体方向是筛查孕周逐渐前移,提前至孕 11~13+6 周,检出效率逐渐提高,假阳性率逐渐降低,从而及早发现异常妊娠,给予临床更多时间来处理筛查结果,让孕妇的损伤减至最小。

 

1.血清学筛查
 

血清学筛查是抽取孕妇外周血检测特异性的血清学标记物,结合孕妇孕周、年龄、体重等因素,针对胎儿染色体非整倍体异常的风险进行评估。其目标疾病为 21 三体综合征、18 三体综合征、开放性神经管畸形。血清学筛查以价格低廉、检测方便目前仍广泛应用于临床当中。

常用血清学筛查为早孕期筛查、中孕期筛查和早中孕联合筛查。中孕期筛查方案包括二联筛查 (AFP+βHCG/freeβHCG)、三联 (AFP+βHCG/freeβHCG+uE3) 和四联 (AFP+βHCG/freeβHCG+uE3+InhibinA),随着检测指标的增加,检出率逐渐增加。

早孕期筛查有多种方案,最常用的方案包括血清学指标 (PAPP-A+βHCG/freeβHCG) 结合超声指标 ( 颈后透明层、鼻骨 ),其在 5% 假阳性率情况下,检出率可以达到 90% 左右。

早中孕联合筛查的方案包括整合筛查模式 ( 血清学整合筛查 Serum Integrated Screening;全面整合筛查 Fully Integrated Screening)、序贯筛查模式 ( 阶段性序贯筛查 Stepwise Sequential Screening;酌情的序贯筛查 Contingent Sequential Screening),在 5% 假阳性率情况下,检出率可以达到 95%。

血清学筛查质控涉及到产科、超声及实验室等各方面的环节。其中孕周的核对是重要的环节之一。目前孕周的估算可以按照末次月经、排卵时间等,目前临床主要依据是早孕期超声测量胎儿头臀长 (crown lump length,CRL),根据头臀长推算相应的孕周,因此详细询问病史与准确的超声测量对筛查的质控非常关键。其次是各检测指标中位数值的本地化,建议建立本实验室的中位数值。另外,应该重视随访工作,筛查后的随访是计算检出率、评估筛查质量的最终环节。

妊娠相关血浆蛋白 A(pregnancy—associated plasmaprotein A,PAPP-A) 是一种与胰岛素样生长因子相关的金属螯合蛋白酶,属于基质金属蛋白酶锌指多肽超家族成员,来源于胎盘细胞,血清 PAPP-A 水平可以反映胎盘滋养细胞的生长状态,血清 PAPP-A 水平在胚胎发育不良时可以明显的减少。

研究显示,PAPP-A 的水平降低与不良妊娠结局有关,如胎儿染色体异常 ( 常见的 21 三体、18 三体综合征等 )、自然流产、异位妊娠、妊娠期高血压综合征、FGR、早产、死胎等,是早孕期血清学筛查较敏感的指标。对于 PAPP-A 较低的孕妇,尤其小于 0.1MoM 的孕妇,除了关注胎儿染色体异常,也要密切监测母体状况、胎盘功能、胎儿的发育、胎动、羊水等情况。

颈后透明层 (Nuchal Translucency,NT) 测量:NT 值是指胎儿正中矢状切面时,皮肤至皮下软组织之间的最大厚度,测量的时间选择在孕 11-13+6 周 (CRL 在 45-84 mm)。NT 增厚可以在多种胎儿先天性疾病中出现,特别是染色体非整倍体异常的胎儿,NT 增厚被认为是 21- 三体综合征和其他染色体异常的最常见、敏感性与特异性最高的超声软指标。NT 增厚的形成原因主要是心衰、淋巴循环异常导致淋巴液集聚于胎儿颈后形成的,不同的疾病,导致胎儿 NT 增厚的机制不同,在很多情况下,尤其在染色体异常时,形成胎儿 NT 增厚的机制不止一个。NT 增厚越明显,正常胎儿的机会越小,NT > 6.5 mm,健康活产胎儿仅占 15%。

早孕期筛查中,NT 的测量值可作为筛查指标纳入到风险计算,对于胎儿 NT 的测量需经过专业培训与考核,采用标准切面并定期进行质控,及时发现测量值偏离,及时进行校正,确保质控持续达标,如果存在 NT 测量质控不过关的情况,将会增加或降低筛查的检出率,如果某些医生持续 NT 测量质控不达标,不建议将其 NT 值纳入风险计算。正常 NT 值随着孕周的增大而增大,每一个头臀长对应着一个 NT 的中位数值,因此 CRL 的标准化的质控对于孕周核对、NT 值测量同样很重要。

 

2.无创产前检测(NIPT)
 

NIPT 技术是相对于羊膜腔穿刺、绒毛活检、脐血穿刺等介入性产前诊断而言,不需要经「有创穿刺」即可获得胎儿遗传物质进行相关的检测分析。

随着高通量测序技术的发展,NIPT 技术得以迅速发展,该技术是对母体血浆中胎儿游离 DNA(cell free fetal DNA ,cffDNA)的进行测序和生物信息分析而获得目标疾病的风险,其目前筛查的目标疾病是胎儿 21 三体、18 三体、13 三体综合征,今后随着技术的发展,筛查疾病将扩展到染色体微缺失 / 微重複异常(有重要临床意义或界定清晰的严重疾病)、单基因遗传病的筛查等。

NIPT 是一种「近似于诊断水平」、「目标疾病指向精确」的产前筛查新技术,较高的检出率,更低的假阳性率 (0.1%) 和漏筛率 ( 假阴性率 ),使 NIPT 在临床应用方面得以迅速发展。

NIPT 的优势在于较低的假阳性率,可以减轻孕妇心理压力,缓解产前诊断机构介入性产前诊断的压力,降低孕妇和医院可能承担的风险,相对于血清学筛查,其具有安全性、高效性及准确率高的特点,正越来越多地用于临床,并且病人由于对羊穿等「有创」检查的恐惧,他们对 NIPT 的需求大过临床医生。

现阶段二孩政策放开以后,高龄孕妇增加,需要产前诊断的患者增加,对 NIPT 的需求更加明显。

但是,目前就技术而言,NIPT 的定位仍然是一种筛查技术,存在一定的假阴性和假阳性病例,最终仍需介入性产前诊断技术明确诊断。NIPT 属于二代测序技术,无论是检测技术还是生物学分析,对于设备、人员、环境的要求较高,因此目前只限于产前诊断机构进行检测。



3.遗传病携带者筛查
 

遗传性耳聋基因人群携带率 4~5%,脊髓性肌萎缩症 (SMA) 的人群携带率在 2%,地中海贫血携带率在两广地区可达 20%,因此对相对发病率高的遗传病相关基因的筛查也在临床上被采纳,通过对常见遗传病携带者筛查,结合产前诊断、PGD 技术,减少致病基因的传递。



4.病原微生物筛查
 

「TORCH」一词由 Nahmias 于 1971 年撰造,是一组病原微生物的英文名称字头的组合,To 代表刚地弓形体(Toxoplasma gondii),R 代表风疹病毒(Rubella Virus),C 代表巨细胞病毒(Cytomegalovirus),H 代表单纯疱疹 I 型和 II 型病毒(Herpes Simplex Virus I and II)。此组病原体的特点是孕妇感染后大多数无特征性临床表现,但胎儿宫内感染或产时感染,可能导致较严重的后果,如造成胎儿 / 新生儿神经系统、循环系统等多器官的发育迟缓等,其他一些病毒微小病毒 B19、柯萨奇病毒、EB 病毒、寨卡病毒等感染也与出生缺陷有关。在孕前或早孕期进行病原微生物筛查,对于判断宫内感染导致的出生缺陷非常关键,但在中孕期进行 TORCH 抗体筛查仅针对于高危孕妇,不建议对所有孕妇进行常规筛查。

TORCH 的筛查目前主要检测指标是外周血病原体特异性抗体 IgM/IgG,检测方法简便,成本相对较低。但是,存在较高的假阳性风险,HSV Ⅰ和Ⅱ抗体检测存在交叉反应,影响临床治疗措施的制定,另外,病原体侵入体内后产生抗体需要一定的时间,存在一个感染的「窗口期」,需要连续监测特异性指标的变化才能明确诊断,结果解读需要一定的临床经验。近几年来,病原体的核酸检测在临床逐渐被应用,其敏感性、特异性均高于抗体检测,羊水 / 脐血病原体核酸检测成为判断宫内感染的金标准。



5.甲状腺功能筛查
 

甲状腺素在胎儿及儿童的大脑发育起到至关重要的作用,胎儿神经系统在妊娠 4 周左右开始发育,胎儿甲状腺是从 18 周开始分泌甲状腺素,早孕期胎儿所需甲状腺素是由母体提供的。

孕妇甲状腺功能减退尤其是早孕期甲功减退可以影响儿童神经智能的发育,同时增加早产、流产、低体重儿、死胎、胎盘早剥和妊娠高血压的发生,甲状腺功能亢进会增加流产、早产、母体甲状腺危像发生。

妊娠期甲状腺功能减退症受不同的诊断标准的影响,发生率约为 2~4%,其中临床甲减的发生率为< 1%,亚临床甲减的发生率为 2~3%。研究发现,仅仅对高危孕妇筛查甲状腺功能,将漏掉 80% 的 TSH 升高或 TSH 下降的孕妇,在有条件的医院与地区建议对所有孕妇的甲状腺功能进行筛查,而不是仅仅针对高危孕妇筛查。

推荐筛查的时间为孕前或孕 8 周之前,筛查的指标是 TSH、FT4、TPOAb,建议建立本地区和本实验室的不同孕期正常参考值,TSH 和 FT4 的参考值范围为 95% 可信区间,不建议简单的应用 TSH≥2.5 mU/L 诊断甲状腺功能减退。



6.超声筛查
 

胎儿系统超声筛查包括早孕期筛查和中孕期筛查。早孕期超声筛查将胎儿畸形筛查的时间提前至 11~13+6 周之间,及早筛查胎儿染色体异常软指标标记,为出生缺陷胎儿的孕妇提供较早终止妊娠的机会。

早孕期筛查的内容包括胎儿的个数、胎儿的结构(胎儿的畸形、染色体异常的软指标等)、胎盘(双胎绒毛膜性)、脐带、羊水、子宫附件等。无脑儿、腹裂、单心室、羊膜带综合征、肢体缺如、胎儿水肿等严重疾病在早孕期超声检查中即可被诊断,超声软指标包括 NT 值、胎儿鼻骨、血流频谱、单脐动脉、上颌长度等提示胎儿染色体非整倍体异常的风险。

孕早期超声筛查也存在一定的局限性,首先早孕期筛查超声技术要求较高,包括人员培训和设备要求,并要求具备早孕期后续产前诊断的能力,另外因为异常胎儿本身流产、死胎发生率较高,孕 12 周至足月间 21 三体自发流产约 30%,可能出现一些不必要的侵入性操作。

总之,早孕期筛查将出生缺陷诊断时间明显提前。但不同的筛查技术各有优缺点,对于医院来说应该结合本地区的实际情况,因地制宜地开展产前筛查项目,提高检出率,降低假阳性率和假阴性率,减少介入性产前诊断的数量,保证母婴安全,提高人口素质,惠泽千万家。

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